Цереброваскулярные заболевания — одна из основных проблем современной медицины. Возрастает во всем мире количество мозговых инсультов и хронических нарушений мозгового кровообращения [1, 2]. Также актуальна эта проблема для Украины. Только по данным официальной статистике МЗ Украины, в стране зарегистрировано больше 2,5 млн людей с цереброваскулярными заболеваниями [3]. В структуре церебральных сосудистых заболеваний преобладают хронические ишемические формы, которые обозначают в нашей стране термином «дисциркуляторная энцефалопатия» [2]. Основной причиной их развития являются артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз церебральных и брахиоцефальных артерий [4]. Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) представляет собой медленно прогрессирующее диффузное нарушение кровоснабжения головного мозга с разнообразными дефектами его функционирования. К факторам риска ДЭ относятся пожилой возраст, пол, наследственная предрасположенность. Основными корригируемыми факторами развития ДЭ являются атеросклероз, АГ, артериальная гипотензия, болезни сердца, сахарный диабет, курение и др. [5-8]. Возникающая при этой патологии эндотедиальная дисфункция способствует развитию атеросклеротических бляшек, что приводит к сужению просвета артерии [5, 9,10]. Старение и АГ приводят к дисфункции гладких мышц сосудов мозга [11], что вызывает нарушение миогенного ответа и системы ауторегуляции головного мозга [12]. Последнее способствует хронической гипоперфузии мозга и возникновению ишемических повреждений, приводящих к когнитивному дефициту [13]. Измененные атеросклерозом артерии не в состоянии поддерживать адекватный кровоток, что ведёт к гипоксии и нарушениям метаболизма мозговой ткани [13], что клинически проявляется комплексом неврологических симптомов и синдромов и когнитивных расстройств.

Спектр субъективных жалоб у больных ДЭ чрезвычайно разнообразен. Наряду с жалобами на головную боль, головокружение, шум в голове, ушах, снижение памяти, внимания, часто пациентов беспокоит нарушения сна, быстрая утомляемость, снижение работоспособности [14]. Последние жалобы являются наиболее распространенными. Согласно проведенным исследованиям жалоба на нарушение сна встречается более чем у 70% больных с ДЭ [15, 16]. ДЭ в большинстве случаев является возрастзависимой патологией. Поэтому клиницистам свойственно рассматривать жалобу на нарушение сна в рамках общего старения организма, игнорируя возможные другие причины инсомнии, что, безусловно, сказывается на эффективности терапии этого симптома.

В тоже время привычные для пожилых людей и кажущиеся безобидными нарушения сна не только приводят к ухудшению качества жизни, усугублению когнитивных нарушений и психологических проблем, но и влияют на прогрессирование церебральной микро- и макроангиопатий и смертность. Циркадианные изменения в цикле сон–бодрствование могут увеличить риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф.

Хроническая инсомния у больных цереброваскулярной болезнью часто обусловлена вторичными причинами, в частности аффективными нарушениями. Раньше считалось, что нарушения сна — это следствие депрессии. В настоящее время стало понятно, что между нарушением сна и депрессией/тревогой более сложные взаимоотношения. Нарушения сна могут вызывать или усиливать депрессию и наоборот. Независимо от причинно-следственных связей инсомния — это один из наиболее серьёзных и плохо поддающихся лечению синдромов, ассоциированных с расстройствами тревожно-депрессивного спектра. Как правило, среди симптомов депрессии сон восстанавливается в последнюю очередь. Кроме того, диссомния увеличивает риск суицида. Нарушения сна при депрессии широко варьируют: типичный симптом — «ранняя бессонница», характеризующаяся ранними утренними пробуждениями в три-пять часов утра, иногда с чувством ужаса и безысходной тоски.

Наконец, инсомния может быть обусловлена лекарственными эффектами. Пациенты с цереброваскулярной болезнью в среднем принимают от 3 до 6 лекарственных препаратов в день, некоторые из которых могут мешать сну и активному бодрствованию. Например, бета-адреноблокаторы, особенно липофильных соединений (например, метопролол, пропранолол), могут вызвать трудности засыпания, увеличивать число пробуждений и предрасполагать к ярким сновидениям. Хроническое бесконтрольное употребление седативных гипнотиков часто влияет на нормальный цикл сна–бодрствования. Многие безрецептурные препараты, включая обезболивающие средства или средства от аллергии, содержат кофеин, который обладает стимулирующим эффектом, уменьшая время сна. Никотин, как и кофеин, являются стимуляторами и влияют на качество сна. У курящих лиц в первую очередь страдает процесс засыпания и сокращается продолжительность сна.

Одним из звеньев нарушения циркадного ритма сон – бодрствования является уровень мелатонина, концентрация которого в ночное время снижается с возрастом [17, 18]. Результаты проведенных исследований показали, что у людей страдающих инсомническими расстройствами, уровень мелатонина значительно снижен [19, 20]. Изменения секреции мелатонина могут играть важную роль в развитии окислительного стресса и оказывать негативное влияние на прогрессирование цереброваскулярной недостаточности [21].

Практически у всех больных с ДЭ выявляются признаки астенического синдрома, клиническая картина которого характеризуется большим полиморфизмом симптоматики. Она затрагивает различные сферы организма, ухудшая качество жизни и социальное функционирование больных. Согласно многочисленным исследованиям, астеническому синдрому часто сопутствуют когнитивные и эмоциональные нарушения, расстройства вегетативной нервной системы и адаптации [22-29]. В ряде исследований была установлена связь астении с когнитивными нарушениями, тревогой [30-36]. Развитие эмоциональных нарушений, и в первую очередь тревожных состояний, в структуре ДЭ патогенетически тесно связано с формированием нарушений сна. Коморбидность этих состояний приводит как к взаимоотягощающим последствиям, так и к декомпенсации основного заболевания [23]. Поэтому в лечении пациентов важно и необходимо учитывать высокую коморбидность инсомнии и тревоги, что позволит правильно подобрать терапию.

Лечение инсомний, астений и тревоги включает комплекс мероприятий, основными составляющими которого являются немедикаментозное и медикаментозное лечение.

Чтобы помочь пациенту с инсомнией, необходимо тщательно изучить его анамнез, выявить патерн циркадного биологического ритма сон – бодрствование. При сборе анамнеза необходимо оценить субклинические психические расстройства, текущие схемы приема лекарственных препаратов и возможность их влияния на сон, предыдущий опыт лечения. Физикальное обследование позволит выявить сопутствующие заболевания, например, такие, как аллергия или синдром обструктивного сонного апноэ сна.

Немедикаментозное лечение инсомнии считается эффективным, если на его фоне уменьшается задержка начала сна или увеличивается общее время сна на 30 мин. К методам, соответствующим данным критериям, относятся разные виды поведенческой терапии, прогрессивная мышечная релаксация. Достаточно эффективны умеренные регулярные физические упражнения, особенно по утрам. Также некоторую пользу могут приносить регулярные водные процедуры. Следует помнить, что инсомнию усугубляет нарушение гигиены сна, однако только ее соблюдение вряд ли повлияет на тяжелую инсомнию. Соблюдение правил гигиены сна при легкой инсомнии включает в себя: умение расслабляться; спать только тогда, когда устал; использование спальни только для сна; избегание кофеина, никотина и алкоголя за 4–6 ч перед сном; уменьшение потребления жидкости перед сном; а также избегание тяжелой пищи, тяжелых упражнений и возбуждающей деятельности поздно вечером; устранение источников звуков в спальне.

Для дифференциальной диагностики и измерения продолжительности сна может быть рекомендована полисомнография, особенно при подозрении на инсомнию, связанную с нарушениями дыхания.

Медикаментозное лечение инсомнии включает широкий арсенал современных лекарственных средств. Однако идеальным препаратом для лечения инсомнии считается средство, действие которого начинается быстро, позволяя уменьшить латентность сна, сохраняется продолжительное время, предотвращая раннее пробуждение утром, и обладает минимальными побочными эффектами и лекарственным взаимодействием.

В этой связи предлагается использование нового препарата Валео-Дорм Дуо, рекомендуемого для лечения проявлений тревоги и бессонницы.

Фармакологические свойства препарата Валео-Дорм Дуо определяются двумя составляющими – капсулами Релакс и капсулами Сон, которые нужно принимать вечером в строгой последовательности. Капсулы Релакс состоят из компонентов растительного происхождения с включением Passiflora incamata, Melissa officinalis, Valeriana officinalis и Humulus lupulus, а в состав капсул Сон входит мелатонин.

Известно, что Passiflora incamata или страстоцвет содержит растительные полифенолы (флавоноиды) и азотсодержащие органические соединения (алколоиды), определяющие её анксиолитическое, седативное и снотворное действие. Доказано, что данные клинические эффекты достигаются путём воздействия биологически активных соединений (БАС) пассифлоры на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что вызывает стойкую гиперполяризацию мембраны нейронов и снижение возбудимости центральной нервной системы (ЦНС) [37-40].

Следующим компонентом капсул Релакс является Melissa officinalis, содержащая в качестве ведущей группы БАС эфирное масло (линалоол, геранилацетат, мирцен, цимол, бета-кариофилленоксид, бета-кариофиллен), а также фенилпропаноиды (розмариновая, кофейная, хлорогеновая кислоты), фенольные соединения, витамины и комплекс микроэлементов. Широкий спектр терапевтического воздействия мелиссы опосредован БАС, ответственными за седативные, анксиолитические, антидепрессивные, спазмолитические, иммуномодулирующие, противовирусные, антигистаминные, антиоксидантные и антимикробные эффекты [41]. Показано, что антидепрессивный эффект обеспечивается путем ингибирования фермента моноаминооксидазы, что позволяет повышать содержание моноаминов в синаптической щели [34]. В лечение больных с ДЭ заслуживает внимание способность БАС, содержащихся в мелиссе понижать уровень кортизола; ингибировать активность фермента ацетилхолинэстеразы, усиливая тем самым холинергические влияния на структуры мозга [42, 43].

Valeriana officinalis, входящая в состав капсул Релакс, содержит эфирное масло, основным компонентом которого является сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, оказывающие спазмолитическое и седативное действие. Отмечено участие изовалериановой кислоты и ее производных в обмене нейромедиатора ГАМК и моноаминов, в частности серотонина [44]. Подтверждено, что валериана потенцирует седативное и снотворное действие препаратов, активность которых связана с влиянием на ГАМК-ергическую систему [45, 46]. Препараты валерианы улучшают сон и снимают дневную сонливость [47].

Humulus lupulus или хмель также входит в состав капсул Релакс. Биологическую активность хмеля определяют горечи, полифенольные соединения и эфирное масло [48-50]. В «шишечках» хмеля обнаружен 8-пренилнарингенин, вещество из класса фитоэстрагенов, вызывающих эстрогенный эффект [51]. Наиболее изученными являются антидепрессивный, анксиолитический и снотворный эффекты хмеля, опосредованные влиянием на ГАМК-ергическую систему [52].

Особый интерес представляет мелатонин, входящий в состав капсул Сон. Мелатонин является основным гормоном, регулирующим биологические ритмы живых организмов. У человека около 80% мелатонина синтезируется пинеалоцитами в эпифизе. Кроме эпифиза, существует диффузная экстрапинеальная система, клетки которой обнаружены практически во всех органах, в том числе в сетчатке глаза, тимусе, щитовидной железе, мозжечке, желудочно-кишечном тракте, надпочечниках, дыхательных путях, клетках иммунной системы, половых железах. Предполагается, что экстрапинеальный мелатонин, действует паракринно и координирует межклеточные взаимодействия [53]. Тонкая нейрохимическая регуляция всех биоритмологических процессов в организме, осуществляемых мелатонином, делает этот гормон универсальным адаптогеном, обладающим неспецифическим действием. При нарушении секреции и/или суточного ритма мелатонина развивается десинхроноз, запускающий либо формирование органической патологии, либо её декомпенсацию [54]. Изучен широкий спектр клинико-биологических эффектов мелатонина, что подтверждают его ключевую роль в регуляции взаимодействия нервной, иммунной и эндокринной систем на всех уровнях организации [55].

В качестве регулятора циркадных ритмов и цикла «сон–бодрствование» мелатонин обладает выраженным снотворным действием [56]. Единый механизм снотворного действия мелатонина до конца не изучен, но существует три основных гипотезы: первая - влияние на механизмы цикличности на уровне главного генератора циркадного ритма, которым является супрахиазматическое ядро переднего гипоталамуса, вторая - связана с процессами терморегуляции, и третья – указывает на прямое воздействие мелатонина на сомногенные механизмы головного мозга [57]. Под влиянием мелатонина улучшаются характеристика ночного сна, и повышается качество дневного бодрствования [58].

Подводя итог, можно заключить, что препарат Валео-Дорм Дуо благодаря компонентам капсулы Релакс, которую рекомендовано принимать вечером за пару часов до сна, ослабляет выраженность невротических симптомов, а за счёт мелатонина в капсуле Сон, которую надо принимать непосредственно перед сном, включает механизмы инициации и реализации ночного сна. Данное заключение определило целесообразность использования данного препарата у пациентов с начальными стадиями ДЭ, у которых наиболее частыми жалобами является повышенная тревожность и нарушенный сон.

Цель работы: исследовать эффективность и безопасность применения препарата Валео-Дорм Дуо (производитель компания Polisano, Румыния) у пациентов с ДЭ I стадии гипертонического и/или атеросклеротического генеза.

Дизайн исследования и характеристика обследованной группы:

В исследование были включены 60 пациентов (23 мужчины и 37 женщины) с клинической картиной ДЭ I стадии на фоне артериальной гипертонии (уровень АД до 180/110 мм рт.ст.) и/или атеросклероза, подтвержденной с помощью компьютерной рентгеновской (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии головного мозга и ультразвуковой доплерографии. Все пациенты были трудоспособного возраста от 32 до 55 лет, средний возраст составил 46,9±2,3 лет. Нами были выделены две группы пациентов – основная и контрольная группы по 30 человек в каждой. В основную группу вошли 14 мужчин и 16 женщин, средний возраст пациентов 47,4±3,1лет. Контрольную группу составили 9 мужчин и 21 женщина, средний возраст пациентов 46,5±3,5 лет.

Пациенты основной группы наряду с базисной симптоматической терапией получали препарат Валео-Дорм Дуо ежедневно по одной капсуле Релакс перед ужином (примерно за два часа до сна) и по 1капсуле Сон перед отходом ко сну в течение двух месяцев с перерывом в 14 дней между месяцами приёма. Пациентам контрольной группы проводилась только базисная симптоматическая терапия. Состояние пациентов основной группы оценивалось в динамике и включало 4 визита: 1визит - скрининг; 2 визит - день до начала приёма препарата; 3 визит – через 1 месяц приёма препарата; 4 визит – через 2 месяца приёма препарата. В контрольной группе временные интервалы между визитами были равнозначными: до начала проведения базисной терапии, через 1 месяц и через два месяца от начала лечения.

Поставленные в данной работе задачи решались проведением в динамике клинико-неврологического исследования, включающего субъективное и объективное обследование пациентов с ДЭ I ст. Во время психодиагностического обследования пациентов применялись: шкала оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory), шкала ММSE (Mini-Mental State Examination), госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale), шкала оценки качества сна; шкала дневной сонливости Эпворса (Epworth sleepiness scale).

Объективное исследование ночного сна проводили с использованием полисомнографии. Полисомнография осуществлялась с помощью компьютерного комплекса «Нейрон-Спектр-4/ВПМ» с параллельной регистрацией электроэнцефалограммы, электроокулограммы, электромиограммы и электрокардиограммы. Оценка стадий и фаз ночного сна осуществлялась по Международной классификации стадий и фаз сна. При анализе структуры ночного сна - анализе стадий сна и построении гипнограммы использовали эпоху анализа длительностью 30 с. Расчёт показателей ночного сна проводился с помощью программного обеспечения «Нейрон-Спектр-ПСГ».

Эффективность применения препарата Валео-Дорм Дуо оценивали по шкале общего клинического впечатления CGI (Clinical Global Impression Scale), предусматривающей четыре степени градации терапевтического эффекта (отсутствие эффекта, минимальный, умеренный, заметный) и выраженности побочного эффекта (отсутствует, незначительный, значительный, нивелирующий терапевтический эффект). Переносимость препарата оценивалась по результатам клинического обследования и показателям лабораторных исследований.

Для статистического анализа были использованы программы Microsoft Excel и SPSS 17.0, достоверность межгрупповых различий определяли по непараметрическому критерию Манна-Уитни.

Результаты исследования:

Анализ клинико-неврологических показателей позволил выделить основные, общие для обследованных нами пациентов с ДЭ I ст. субъективные симптомы различной степени выраженности. К ним относятся: головная боль, головокружение, шум в голове, нарушения памяти и внимания, эмоциональные расстройства, повышенная утомляемость, нарушение ночного сна. В таблице 1 в обеих группах наблюдения пациентов с ДЭ I ст. представлена неврологическая симптоматика, степень выраженности которой классифицирована в баллах от 0 (отсутствие симптома) до 4 (грубое проявление симптома) баллов.

Таблица 1 – Выраженность неврологической симптоматики в основной и контрольной группах до начала лечения

Симптомы	Группа	Степень выраженности симптома, баллы
		0		1		2		3		4
		Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс	%
Головная боль	основная	1	3,3	1	3,3	7	23,3	14	46,7	7	23,3
	контрольная	1	3,3	2	6,7	9	30,0	10	33,3	8	26,7
Головокружение	основная	-	-	1	3,3	7	23,3	12	40,0	10	33,3
	контрольная	-	-	1	3,3	9	30,0	11	36,7	9	30,0
Шум в голове	основная	-	-	3	10,0	10	33,3	11	36,7	6	20,0
	контрольная	-	-	2	6,7	15	50,0	9	30,0	4	13,3
Нарушение памяти и внимания	основная	1	3,3	6	20,0	7	23,3	10	33,3	6	20,0
	контрольная	2	6,7	5	16,7	9	30,0	8	26,7	6	20,0
Эмоциональные расстройства	основная	-	-	-	-	-	-	10	33,3	20	66,7
	контрольная	-	-	-	-	-	-	11	36,7	19	63,3
Утомляемость	основная	-	-	1	3,3	9	30,0	11	36,7	9	30,0
	контрольная	-	-	1	3,3	12	40,0	13	43,3	4	13,3
Нарушение сна	основная	-	-	-	-	-	-	12	40,0	18	60,0
	контрольная	-	-	-	-	-	-	12	40,0	18	60,0

До начала лечения, как в основной, так и в контрольной группах в клинической картине превалировали эмоциональные расстройства и нарушения сна. У, более чем, 60% пациентов выраженность эмоциональных расстройств и нарушений ночного сна достигала максимальной оценки по 4-х бальной системе, а у оставшейся части пациентов эти нарушения имели степень выраженности в 3 балла.

Тестирование по субъективной шкале астении MFI-20, позволило подтвердить наличие у обследованных пациентов астенического синдрома, основанием которому стали высокие баллы по шкалам общая астения, физическая астения и снижение активности. До начала лечения межгрупповых достоверных различий выявлено не было (табл.2).

Таблица 2 – Показатели по шкале астении МFI-20 у пациентов с ДЭIст. в основной и контрольной группах за весь период наблюдения.

Показатели	До лечения		Через 1 месяц		Через 2 месяца
	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа
Общая астения	14,9±1,6	13,4±1,8	11,8±2,7	12,9±3,1	10,9±1,11)	12,8±2,1
Физическая астения	16,1±1,1	15,9±1,5	11,1±2,9	11,8±2,7	10,6±0,71)	11,9±0,9
Снижение активности	14,2±1,5	13,7±1,7	11,2±2,4	11,7±2,2	10,4±0,51)	12,1±1,6
Снижение мотивации	10,9±1,9	10,3±2,2	10,1±2,1	10,2±2,9	10,2±2,4	10,3±2,7
Психическая астения	11,4±1,7	11,2±1,9	10,9±1,9	11,1±2,1	10,4±1,5	10,8±1,8
Примечание: 1) достоверность различий р≤0,05 в сравнении с показателями до лечения

При исследовании когнитивных функций по шкале ММSЕ до начала лечения 76,7% пациентов основной группы и 70,0% пациентов контрольной группы имели легкие когнитивные нарушения. У остальных обследованных пациентов когнитивных нарушений не выявлено (табл.3).

Таблица 3 - Показатели когнитивной сферы по шкале MMSE у пациентов с ДЭIст. в основной и контрольной группах за весь период наблюдения.

Сумма баллов	Число пациентов в группах (абс, %)
	До лечения				Через 1 месяц				Через 2 месяца
	Основная группа		Контрольная группа		Основная группа		Контрольная группа		Основная группа		Контрольная группа
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
«Умеренные когнитивные нарушения»
10-20	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
«Легкие когнитивные нарушения»
21-24	23	76,7%	21	70,0%	17	56,7	19	63,3%	16	53,3%	20	66,7%
«Когнитивная продуктивность не нарушена»
25-30	7	23,3%	9	30,0%	13	43,3%	11	36,7%	14	46,7%	10	33,3%

Выявленные когнитивные нарушения у обследованных пациентов с ДЭ I ст. до начала лечения касались, в первую очередь, перцептивно-гностического компонента и процессов запоминания (табл. 4).

Таблица 4 – Показатели когнитивной продуктивности по шкале ММSЕ у пациентов с ДЭ I ст. в основной и контрольной группах за весь период наблюдения.

Показатели	До лечения		Через 1 месяц		Через 2 месяца
	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа
Ориентация	8,9±0,9	9,1±0,7	9,3±0,7	9,2±0,9	9,4±1,9	9,2±2,1
Память	4,5±1,8	4,9±1,0	5,5±1,1	5,2±1,7	5,6±0,7	5,3±0,9
Счетные операции	4,1±0,9	4,3±0,6	4,4±1,3	4,4±1,5	4,4±1,2	4,3±1,6
Перцептивно-гностические функции	6,1±1,0	5,9±0,9	7,9±1,4	7,1±1,3	8,0±2,4	7,8±2,7
Общий показатель когнитивной продуктивности	23,6±0,8	24,2±1,6	27,1±1,3	25,9±1,4	27,4±1,5	26,6±1,8

Тестирование по шкале тревоги и депрессии HADS у пациентов с ДЭ I ст. в основной и контрольной группах до начала лечения определило субклинически выраженную депрессию и клинически выраженную тревогу (табл. 5)

Таблица 5. Показатели по шкале тревоги и депрессии HADS у пациентов с ДЭ I ст. в основной и контрольной группах за весь период наблюдения.

Показатели	До лечения		Через 1 месяц		Через 2 месяца
	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа
Шкала тревоги	13,1±1,8	12,8±1,7	10,2±0,21)	10,9±1,11)	7,9±0,32)	11,4±0,93)
Шкала депрессии	9,9±0,6	9,4±0,6	8,1±0,4	8,6±0,7	7,7±0,3	8,8±0,4
Примечание: 1) достоверность различий р≤0,05 между показателями до лечения и через 1 месяц 2) достоверность различий р≤0,05 между показателями через 1 месяц и через 2 месяца в основной группе; 3) достоверность различий р≤0,05 между показателями в группах наблюдения через 2 месяца.

При субъективной оценке ночного сна и дневной сонливости по шкале оценки качества сна и шкале сонливости Эпворса до начала лечения достоверных различий между основной и контрольной группой не было (табл. 6). Максимально низкими баллами большинство пациентов оценивали время засыпания, продолжительность и качество ночного сна. Дневная сонливость чаще проявлялась в ситуациях покоя во время чтения, просмотра телевизора, во время лекции, собрания и т.д.; сильная сонливость возникала также во время поездки в транспорте в качестве пассажира; часто пациенты могли уснуть днем, если для этого были определенные условия.

Таблица 6. Показатели по шкале оценки качества сна и шкале сонливости Эпворса у пациентов с ДЭ I ст. в основной и контрольной группах за весь период наблюдения.

Показатели	До лечения		Через 1 месяц		Через 2 месяца
	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа
Шкала оценки качества сна	10,9±1,8	11,8±1,7	21,3±1,41)	20,6±1,91)	24,8±1,12)	19,1±2,33)
Шкала сонливости Эпворса	10,7±0,6	10,4±0,6	6,5±0,6	7,3±0,5	5,2±0,5	8,1±0,63)
Примечание: 1) достоверность различий р≤0,05 между показателями до лечения и через 1 месяц 2) достоверность различий р≤0,05 между показателями через 1 месяц и через 2 месяца в основной группе; 3) достоверность различий р≤0,05 между показателями в группах наблюдения через 2 месяца.

В задачи нашего исследования входила также объективная оценка ночного сна с помощью метода полисомнографии. Для проведения полисомнографии в динамике из основной и контрольной групп методом рандомизации мы выделили по 10 человек, что было продиктовано техническими сложностями и ограничениями по времени, поскольку запись сна была привязана к заданным контрольным датам исследования. Анализировали такие показатели ночного сна как латентные периоды стадий и фаз сна, длительность и процентную представленность стадий и фаз сна в общей структуре сна, длительность сегментов (эпизодов) стадий и фаз сна, а также общую продолжительность сна, число ночных пробуждений, число завершенных циклов сна и индекс эффективности сна. Проведенный анализ данных полисомнографического исследования не выявил достоверных различий между группами до лечения.

Через месяц приёма препарата Валео-Дорм Дуо у пациентов основной группы по данным полисомнографии значимо (р≤0,05) уменьшилось время засыпания; увеличилась длительность и процентная представленность фазы медленноволнового сна, чему способствовало увеличение продолжительности второй стадии медленноволнового сна; улучшилось качество дельта-сна за счет достоверного (р≤0,05) удлинения его эпизодов, однако общая продолжительность дельта-сна достоверно не изменялась. Отмечалось также достоверное (р≤0,05) улучшение ритмической структуры сна, что было связано с повышением числа завершённых циклов сна. Увеличение продолжительности сна и, как следствие увеличение числа сегментов за период сна, определяли достоверное (р≤0,05) повышение индекса эффективности сна у пациентов основной группы уже через 1 месяц приема Валео-Дорм Дуо (табл.7).

Таблица 7 – Динамика полисомнографических показателей у пациентов основной группы под влиянием препарата Валео-Дорм Дуо.

Показатели сна	Этапы лечения у пациентов основной группы
	До лечения	Через 1 месяц	Через 2 месяца
Латентный период N1, мин	60,2±9,1	60,2±9,1	6,4±1,11) 2)
Латентный период дельта-сна, мин	43,8±28,0	32,7±7,8	14,2±2,92)
Латентный период ФБС, мин	88,0±9,3	95,0±9,0	66,8±5,62)
Длительность N2, мин	151,3±14,6	255,4±32,81)	191,8±21,41)
Длительность дельта-сна, мин	49,8±9,5	70,6±13,0	109,1±11,11) 2)
Длительность ФБС, мин	54,7±7,8	73,5±8,6	98,0±11,41)
Длительность ФМС, мин	214,4±13,8	339,4±27,81)	311,0±19,81)
Представленность дельта-сна, %	14,2±3,1	15,4±3,0	24,9±2,51) 2)
Представленность ФБС, %	15,2±2,7	15,8±1,3	22,1±2,31) 2)
Представленность ФМС, %	59,2±5,6	73,1±1,711)	70,1±2,3
Средняя длительность сегментов бодрствования, мин	6,4±2,8	1,6±0,2	2,3±0,22)
Средняя длительность сегментов дельта-сна, мин	13,7±4,6	5,8±2,51)	15,7±4,42)
Средняя длительность сегментов ФБС, мин	7,8±2,0	6,2±1,0	13,2±2,22)
Продолжительность сна, мин	276,0±22,2	427,7±34,61)	411,4±24,71)
Число сегментов за период сна	51,8±8,0	98,0±13,31)	65,0±13,1
Индекс эффективности сна, %	59,8±5,2	87,3±2,31)	90,7±1,61)
Число завершенных циклов сна	2,8±0,2	4,0±0,31)	4,2±0,21)
Примечание: N1-первая стадия медленноволнового сна; N2- вторая стадия медленноволнового сна; ФБС-фаза быстрого сна; ФМС – фаза медленноволнового сна; 1) достоверность различий р≤0,05 в сравнении с данными до лечения; 2) достоверность различий р≤0,05 между показателями через 1 месяц и через 2 месяца

Через 2 месяца лечения с применение Валео-Дорм Дуо сохранялась нормальная цикличность сна и достоверно (р≤0,05) высокий показатель числа завершённых циклов сна; значимо (р≤0,05) продолжал уменьшаться период засыпания; улучшался медленноволновой сон, чему способствовало повышение показателей дельта-сна, а именно достоверное (р≤0,05) увеличение процентной представленности, общей продолжительности и длительности его эпизодов, что происходило на фоне достоверного уменьшения продолжительности поверхностного сна (стадия N2). Через 2 месяца терапии Валео-Дорм Дуо отмечались значимые позитивные изменения показателей фазы быстрого сна (ФБС), чего не наблюдалось после первого месяца приёма препарата. Прежде всего, это формирование высокой потребности в реализации механизмов быстрого сна, о чем свидетельствовало достоверное (р≤0,05) уменьшение длительности латентного периода ФБС. Выявлено также достоверное (р≤0,05) увеличение процентной представленности ФБС в общей структуре сна, увеличение как общей продолжительности, так и длительности отдельных эпизодов ФБС. У пациентов основной группы к окончанию периода лечения Валео-Дорм Дуо значимо (р≤0,05) сократилась длительность эпизодов бодрствования в период сна, а также отмечалась достоверно высокая продолжительность сна и его эффективность (табл. 7).

Проводя сравнение с контрольной группой можно сказать, что через 1 месяц объективные показатели сна у пациентов основной группы были лучше, чем до лечения. Это проявлялось достоверным (р≤0,05) сокращением времени засыпания; уменьшением длительности и процентной представленности ночного бодрствования, за счет снижения числа ночных пробуждений; снижением длительности стадии N1 (дремотное состояние); повышением продолжительности фазы быстрого сна и числа завершенных циклов сна, а также увеличением общей продолжительности и повышением индекса эффективности сна (табл. 8.)

Таблица 8 – Динамика полисомнографических показателей у пациентов контрольной группы за весь период наблюдения.

Показатели сна	Этапы лечения у пациентов контрольной группы
	До лечения	Через 1 месяц	Через 2 месяца
Латентный период N1, мин	54,6±8,3	28,1±0,51)	35,9±5,61)
Длительность бодрствования, мин	104,9±12,7	62,8±7,21)	71,2±22,7
Длительность N1, мин	28,3±10,9	6,3±2,31)	18,7±7,9
Длительность ФБС, мин	49,8±12,7	86,6±6,31)	49,8±9,32)
Представленность бодрствования, %	24,9±2,1	13,9±2,21)	17,7±5,1
Представленность N1, %	6,7±2,2	1,4±0,511)	4,8±1,8
Представленность ФБС, %	12,4±3,5	19,0±1,4	13,0±1,72)
Средняя длительность сегментов бодрствования, мин	4,6±0,6	3,6±1,1	2,3±0,41) 2)
Средняя длительность сегментов дельта-сна, мин	9,0±3,4	14,7±2,5	6,3±1,82)
Средняя длительность сегментов ФМС, мин	16,4±3,7	22,4±2,9	10,0±2,02)
Продолжительность сна, мин	320,7±22,1	404,9±23,41)	322,5±27,02)
Бодрствование во время сна, мин	95,4±12,7	53,3±7,31)	57,9±20,7
Количество пробуждений >3мин	8,0±0,8	3,2±0,61)	4,6±1,8
Индекс эффективности сна, %	63,2±4,2	80,8±4,21)	72,5±3,5
Число завершенных циклов сна	2,4±0,7	4,0±0,41)	2,8±0,42)
Примечание: N1-первая стадия медленноволнового сна; ФБС-фаза быстрого сна; ФМС – фаза медленноволнового сна; 1) достоверность различий р≤0,05 в сравнении с данными до лечения; 2) достоверность различий р≤0,05 между показателями через 1 месяц и через 2 месяца

Однако, уже через 2 месяца у пациентов контрольной группы объективные показатели сна значимо ухудшались, что отразилось в первую очередь на качестве фазы быстрого сна, а именно отмечалось достоверное (р≤0,05) снижение ее продолжительности и процентной представленности в общей структуре сна. Возрастало время засыпания, но в сравнении с уровнем фона этот показатель оставался ниже. Значимо (р≤0,05), даже в сравнении с фоновыми данными, сокращалась длительность сегментов дельта-сна и фазы медленноволнового сна в целом. Показатели общей продолжительности сна, и его циклической структуры опускались практически до фоновых значений (таб. 8).

Межгрупповые сопоставления данных полисомнографии показали, что у пациентов основной группы, принимавших Валео-Дорм Дуо уже через 1 месяц лечения период засыпания был значимо (р≤0,05) короче, более низкие показатели регистрировались в отношении длительности ночного бодрствования, а также значительно (р≤0,05) выше была процентная представленность фазы медленноволнового сна, чем в группе контроля. В этот период в контрольной группе отмечалось достоверное (р≤0,05) превышение лишь по длительности сегментов дельта-сна, однако показатели общей продолжительность дельта-сна в обеих группах значимо не различались (табл.9).

Таблица 9 – Достоверные различия между полисомнографическими показателями у пациентов в основной и контрольной группах.

Показатели сна	Через 1 месяц		Через 2 месяца
	Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа
Латентный период N1, мин	18,0±0,8	28,1±0,51)	6,4±1,1	35,9±5,62)
Длительность ФБС, мин	73,5±8,6	86,6±6,3	98,0±11,4	49,8±9,32)
Представленность ФБС, %	15,8±1,3	19,0±1,41)	22,1±2,3	13,0±1,72)
Представленность ФМС, %	73,1±1,7	67,0±2,91)	70,1±2,3	69,3±4,5
Средняя длительность сегментов бодрствования, мин	1,6±0,2	3,6±1,11)	2,3±0,2	2,3±0,4
Средняя длительность сегментов дельта-сна, мин	5,8±2,5	14,7±2,51)	15,7±4,4	6,3±1,82)
Средняя длительность сегментов ФМС, мин	14,5±2,8	22,4±2,9	25,7±5,3	10,0±2,02)
Продолжительность сна, мин	427,7±34,6	404,9±23,4	411,4±24,7	322,5±27,022)
Бодрствование во время сна, мин	35,3±6,5	53,3±7,31)	28,8±8,4	57,9±20,7
Индекс эффективности сна, %	87,3±2,3	80,8±4,2	90,7±1,6	72,5±3,52)
Число завершенных циклов сна	4,0±0,3	4,0±0,4	4,2±0,2	2,8±0,42)
Примечание: N1-первая стадия медленноволнового сна; ФБС-фаза быстрого сна; ФМС – фаза медленноволнового сна; 1) достоверность различий р≤0,05 в сравнении с данными до лечения; 2) достоверность различий р≤0,05 между показателями через 1 месяц и через 2 месяца

Через 2 месяца лечения у пациентов основной группы под влиянием препарата Валео-Дорм Дуо в сравнении с группой контроля объективные показатели сна были лучше. В основной группе достоверно (р≤0,05) быстрее проходил процесс засыпания; были выше показатели длительности и процентной представленности ФБС; значительно превышала длительность эпизодов дельта-сна и медленноволнового сна в целом. На этом этапе обследования пациенты основной группы имели достоверные (р≤0,05) преимущества в качестве циклической организации сна, его продолжительности и эффективности по сравнению с группой контроля (табл. 9).

По данным субъективной оценки качества ночного сна и степени дневной сонливости на этапе оценки показателей через 1 месяц от начала терапии межгрупповых достоверных различий мы не получили (табл. 6), а вот внутригрупповые различия в сравнении с фоновыми данными достоверно (р≤0,05) различались в обеих группах наблюдения. Через месяц от начала наблюдения пациенты обеих групп оценивали качество своего сна выше 19 баллов, но меньше 22 баллов, то есть в промежуточном положении между инсомнией и нормой. В отношении оценки дневной сонливости показатели также заняли среднее положение, не достигнув в своем большинстве показателей нормы. Через 2 месяца лечения препаратом Валео-Дорм Дуо пациенты основной группы по тестируемым шкалам оценки качества сна и оценки дневной сонливости достоверно поднялись до показателей нормы (р≤0,05), в то время как в контрольной группе эти оценки остались в прежнем промежуточном положении (табл. 6).

В оценке эмоционального состояния по шкале тревоги и депрессии HADS через 1 месяц от начала лечения просматривалась положительная динамика в обеих группах наблюдения. Наиболее значимые позитивные результаты мы получили при оценке уровня тревоги. Было отмечено достоверное снижение этого показателя в сравнении с фоновыми значениями в обеих группах наблюдения. Через 2 месяца приёма препарата Валео-Дорм Дуо у пациентов основной группы показатель тревоги достоверно уменьшился в сравнении с группой контроля и в сравнении с данными, полученными после 1 месяца приема этого препарата. Динамика показателей депрессии за период наблюдения достоверных различий не имела (табл. 5).

Проведенная нами оценка когнитивных функций по шкале ММSЕ показала, что улучшение показателей сна и эмоционального состояния пациентов положительно влияли и на психическую деятельность, о чем свидетельствовало уменьшение числа пациентов с легкими когнитивными нарушениями и увеличение числа пациентов без когнитивных нарушений с преимуществом у пациентов, принимавших Валео-Дорм Дуо (табл.3). Через 1 месяц в основной группе с легкими когнитивными нарушениями выделено 17 пациентов 56,7%), а в контрольной группе – 19 пациентов (63,3%). Через 2 месяца в основной группе с легкими когнитивными нарушениями было 16 пациентов (53,3%), а в контрольной – 20 пациентов (66,7%). У остальных обследованных пациентов когнитивных нарушений не было. Положительные изменения в познавательной деятельности проявлялись увеличением объема вербальной памяти, уменьшением числа ошибок при выполнении счетных операций, улучшением показателей ориентировки и перцептивно-гностических функций, но эти данные в нашей выборке не достигали статистически значимых различий (табл. 4).

Под влиянием препарата Валео-Дорм Дуо уже через 1 месяц у большинства пациентов основной группы прослеживалась редукция астенических проявлений, но статистически значимые различия по шкалам общая астения, физическая астения и снижение активности были получены через 2 месяца лечения. В контрольной группе внутригрупповых достоверных различий за период наблюдения не выявлено (табл. 2).

Подводя итог проведенной работы, следует отметить динамику выраженности клинико-неврологической симптоматики у пациентов обеих групп за весь период наблюдения. У пациентов, принимавших Валео-Дорм Дуо, регресс выраженности неврологических симптомов проходил быстрее и сохранялся дольше (табл. 10). Через 1 месяц приема Валео-Дорм Дуо степень выраженности основных выделенных симптомов снижалась до 2 баллов и ниже с сохранением этой тенденции и через 2 месяца лечения. В контрольной группе пациентов достаточно хороший клинический эффект был отмечен через 1 месяц, но уже через 2 месяца прослеживалась обратная динамика с нарастанием выраженности клинической симптоматики (табл.10).

Таблица 10 – Выраженность неврологической симптоматики в основной и контрольной группах через 1 и через 2 месяца наблюдения.

Симптомы	Этап лечения	Степень выраженности симптома, баллы
		0		1		2		3		4
		О.г.	К.г.	О.г.	К.г.	О.г.	К.г.	О.г.	К.г.	О.г.	К.г.
		абс.	абс.	абс.	абс.	абс.	абс.	абс.	абс.	абс.	абс.
Головная боль	1 месяц	5	2	13	13	12	10	-	5	-	-
	2 месяца	7	-	18	7	5	14	-	8	-	1
Головокружение	1 месяц	2	1	12	10	16	13	-	6	-	-
	2 месяца	4	-	17	9	9	12	-	7	-	2
Шум в голове	1 месяц	3	1	10	13	17	13	-	3	-	-
	2 месяца	5	-	16	4	9	13	-	9	-	4
Нарушение памяти и внимания	1 месяц	13	7	13	5	4	13	-	5	-	-
	2 месяца	14	4	14	6	2	12	-	6	-	2
Эмоциональные расстройства	1 месяц	3	2	20	19	7	5	-	4	-	-
	2 месяца	2	-	27	10	1	10	-	6	-	4
Утомляемость	1 месяц	12	8	8	10	10	9	-	3	-	-
	2 месяца	15	5	13	7	2	8	-	7	-	3
Нарушение сна	1 месяц	10	12	11	10	9	4	-	4	-	-
	2 месяца	17	2	10	3	3	15	-	9	-	1
Примечание: О.г. - основная группа; К.г. - контрольная группа; абс. – абсолютное число пациентов.

По шкале общего клинического впечатления у 27 (90,0%) пациентов клинический эффект препарата Валео-Дорм Дуо был оценен как заметный, а у 3 (10,0%) пациентов – как умеренный. В первую неделю приёма препарата Валео-Дорм Дуо 3 пациента отмечали незначительные побочные эффекты в виде лёгкой заторможенности, эти симптомы носили транзиторный характер, не потребовавший отмены препарата. В дальнейшем, вплоть до окончания лечения, другие побочные эффекты не регистрировались. На основании полученных субъективных и объективных данных у 27 (90,0%) пациентов переносимость препарата Валео-Дорм Дуо была хорошая, а у 3 (10,0%) – удовлетворительная.

Выводы:

1.Комплексное клинико-неврологическое, психодиагностическое и нейрофизиологическое исследование использования препарата Валео-Дорм Дуо у пациентов с начальными стадиями ДЭ показало эффективность его применения для коррекции инсомнии, тревоги, астенического синдрома.

2. Сочетанное применение капсул Релакс в дневные часы и капсул Сон в вечернее время суток является патогенетически обоснованным, так как их составляющие воздействуют на разные звенья развития инсомний, дополняя эффекты друг друга.

3. Под влиянием препарата Валео-Дорм Дуо улучшались субъективные и объективные показатели ночного сна, снижалась дневная сонливость, значимо уменьшались выраженность проявлений тревоги и симптомов астении, повышалась когнитивная продуктивность в течение первого месяца терапии с сохранением устойчивой позитивной динамики до конца лечения.

4. Эффективность и хорошая переносимость препарата Валео-Дорм Дуо позволяют рекомендовать его применение в составе базисной терапии у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией.

Литература:

1. Міщенко Т.С., Міщенко В.М. Неврология в вопросах и ответах – К.: «Библиотека Здоровье Украины», 2018. – 340 с.
2. Мищенко Т.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: устаревший термин или клиническая реальность //Международный неврологический журнал – 2013. – 2(56). – С.134-138.
3. Міщенко Т.С., Міщенко В.М., Здесенко І.В. Лікування хворих з дисциркуляторною енцефалопатією на фоні метаболічного синдрому // Український вісник психоневрології -2019. –Т.27, вип. 1(98). – С. 14-19.
4. Парфенов В.А. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистые когнитивные расстройства. – М.: Има-Пресс, 2017. – 128 с.
5. Никишкова И.Н., Мищенко В.Н. Васкулярные патологии как факторы риска асимптомных поражений головного мозга; обзор литературы // Медицина сьогодні і завтра – 2015. -№1(66). – С.72-82.
6. Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Мищенко В.Н. Новые возможности в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Международный неврологический журнал – 2015. – 5(75). – С.55-64.
7. Верещагин H.B., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. М.: Медицина; 1997. [Vereshchagin NV, Morgunov VA, Gulevskaya TS. Palologiya golovnogo moiga pri ateroskkroit і arferial'noigipalenzji. M.: Meditsina; 1997. (In Russ,)].
8. Верещагин H.B., Суслина 3.A., Максимова М.Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему. Кардиология. 2004;3:4-8.
9. Lu М, Peng Р, Cui Y, Qiao H, Li D, Cat J, ZhaoX. Association of Progression of Carotid Artery Wail Volume and Recurrent Transient Ischemic Attack от Stroke: A Magnetic Resonance Imaging Study, Stroke. 2018;49(3):614- 620.
10. Pires PW, Dams Ramos CM, Matin N, Dorrance AM. The effects of hypertension on the cerebral circulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304; 1598-1614.
11. Touyz RM, Aives-Lopes R, Rios FJ, Camargo LL, Anagnostopoulou A, Arner A, Montezano AC. Vascular smooth muscle contraction in hypertension. Cardiovasc Res. 20]8; 114(4):529-539. https ://doi .org/10.1093/cvr/cvyt)23
12. Pires PW, Jackson WF, Dorrance A M. Regulation of myogenic tone and structure of parenchymal arterioles by hypertension and the mineraiocorti- coid receptor. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2015;309(1):127-136. https: //doi.org/10.1152/ajpheart.00168.2015
13. Faraco G, iadecola C. Hypertension: в harbinger of stroke and dementia. Hypertension, 2013;62:810-837
14. Мищенко В.Н., Бовт Ю.В., Забродина Л.П., Мищенко В.К. Особенности нарушений структуры сна у пациентов с болезнью мелких сосудов // Український вісник психоневрології -2018. –Т.26, вип. 4(97). – С. 32-38.
15. Полуэктов М.Г., Пчелина П.В. Расстройства сна и тревога //Эффективная фармакотерапия. Неврология Спецвыпуск «Сон и его расстройства – 5» - 2017. - №35. –С.32-40.
16. Fletcher E. C. Effect of episodic hypoxia on sympathetic activity and blood pressure // Respir Physiol. 2000; 119 (2–3): 189–197.
17. Toffol E, KaOeinen N, Haukka J, Vakkuri O, Partonen T, Polo-Kantola P. Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life. Menopause. 2014;2I(5):493-500. htlps://doi.org/l0.1097/GME.
    0b013e3182a6c8f3
18. Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти A.M. Вейна и Я.И. Левина. Под ред. Полуэктоаа М.Г, М.: Издатель¬ство «Медфорум»; 2016.
19. Xie Z, Chen F, Li WA, GengX, Li C, MengX, Feng Y, Liu W, Yu F. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res. 20l7;39(6);559-565. https://doi .org/10.1080/01616412.2017,1315864.
20. Meliska CJ, Martinez LF, Lopez AM, Sorenson D, Nowakowski S, Parry BL Relationship of moinjngness-evenirjgness questionnaire score to melatonin and sleep timing, body mass index and atypical depressive symptoms in peri - and post-menopausal women. Psychiatry Res. 2011;188(l):88-95. https://doi.org/10.1016/j.psychres.
    2010.12.010.
21. Reimund E. The free radical flu* theory of sleep. Medical Hypotheses. 1994;43:231-233.
22. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Читлова B.B. Новое средство в арсенале терапии астенических депрессий (опыт исследования эффективности препарата Кортексин). Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2012;4:13-17.
23. Wearden A, Appleby L. Cognitive performance and complaints of cognitive impairment in chronic fatigue syndrome. Psychological Medicine. 1997;27:8l-91. https://doi.oiB/10.i017/
    s0033291796004035
24. Воробьева O B. Многогранность феномена астении. Русский медицинский журнал. 2012;5:248-252.
25. Fulcher KY, While PD. Strength and physiological response to exercise in patients with chronic fatigue syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:302-307. https://doi.org/l0.1136/jnnp.69.3302
26. Stubhaug B, Tveito TH, Eriksen HR, Ursin H, Neurasthenia, subjective health complaints and sensitization. Psycbaneuroendocrlnology. 2005;30:1003-1009. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen. 2005.04.011.
27. Taylor B, Barling J. Identifying sources and effects of career fatigue and bumout for mental health nurses: a qualitative approach. Int J Meat Health Num. 2004; 13(2): 117-125. htlps://doi .org/10.1111/j .1445-8330.2004. imntaylorb.doc. x
28. Чупсо Л.С.. Рохскова А.В., Сурушкина С.Ю., Анисинова Т.И., Дидур М.Д. Клинические проявления синдрома эмоционального выгорания. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119(1):14-16.
29. Родионова Е.Ю., Чутхо Л.C., Сурушкина С.Ю., Яковенко Е.А. Клинико-психофизиологические особенности и терапия астенических расстройств у девушек-подростков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):68-70. https://doi.org/l0.17116/jnevro20171174168-70
30. Путилина M. В. Особенности терапии астенических расстройств. Неврология и ревматология. 2010;1:30-35.
31. Гордеев C.A., Вейн A.M., Федотова A.B. Применение Энериона при психовегетативном синдроме в сочетании с выраженной астенией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2003;10:36-39.
32. Гусев B.B., Львова OA. Современные подходы к терапии астенического синдрома. Consilium Medicum. 2013;15(2):60-64.
33. Суслина 3.A., Танащян M.M., Румянцева C.A,, Скромец A.A., Клочева Е.Г., Шоломов И.И., Сгулин ИД., Котов С.В., Густов А.Н. Коррекция астеноневротнческого синдрома (по материалам многоцентрового рандомизированного исследования). Поликлиника. 2007,1:21- 24.
34. Воробьева A.A. Астенические состояния: эффективная и безопасная терапия. Русский медицинский журная. 2009;20:1330-1334.
35. Скоромец A.A., Чернышева E.M. Дигностика глубины астении, эмоциональных и психопатологических расстройств при астено-вегетативном синдроме разной этиологии. Неврологический вестник. 2000; 32 (1/2):21-28.
36. Nijhov SL, Мвцег K, Bleeijenberg G, et ai. Adolesent chronic fatigue syndrome: prevalence, incidence and morbidity. Pediatric. 2011; 127(5): 1169- 1175.https://doi.oiK/10.1542/peds.2010-H47d
37. Протько Н.Н. Пасифлора (Passiflora incamata) в общесоматической практике // Медицинские новости – 2016. -№7. – С.36-39.
38. J.A. de Silva, M.J. de Carvalho Costa, M. de Conceição Rodrigues Gonçalves, J.E. Fernandes Braga, C.M. Bezerra Luna Lima, L. C. de Morais Pordeus Effects of the Single Supplementation and Multiple Doses of Passiflora Incarnata L. on Human Anxiety: A Clinical Trial, Double-blind, Placebo-Controlled, Randomized // InternatIonal archIves of MedIcIne sectIon: PsyquIatry & Mental health – 2017.- Vol. 10. № 6. - Р. 1-9.
39. S.M. Elsasa, D. J. Rossi, J. Rabera, G. Whitea, C.-A. Seeleya, W. L. Gregoryd, C.Mohrb, T. Pfankuchb, and A. Soumyanatha Passiflora incarnata L. (Passionflower) extracts elicit GABA currents in hippocampal neurons in vitro, and show anxiogenic and anticonvulsant effects in vivo, varying with extraction method //Phytomedicine. – 2010.- Vol. 17(12). - Р.940–949.
40. A. Movafegh, R. Alizadeh, F. Hajimohamadi, F. Esfehani, M. Nejatfar Preoperative Oral Passiflora Incarnata Reduces Anxiety in Ambulatory Surgery Patients: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study // International Anesthesia Research Society – 2008. - Vol. 106, № 6. – Р.1728-1732.
41. Cases J Ibarra A., Feuillère N. Pilot trial of Melissa officinalis L. leaf extract in the treatment of volunteers suffering from mild-to-moderate anxiety disorders and sleep disturbances // Mediterranean Journal of Nutrition and Metabolism. – 2011.- Vol. 4 (3). - Р. 211–218.
42. Алексеева А.В., Мазур Л.И., Куркин В.А. Мелиса лекарственная: перспективы использования в педиатрической практике // Педиатрия-2011. – Т.90. №1. – С. 90-95.
43. Фармацевтична енциклопедія / за ред. В. П. Черних. - Нац. фармац. ун-т України – Київ: Моріон , 2010. - 1632 с.
44. Бурчинский С.Г. Возможности комплексной фармакотерапии вегетативной дисфункции и психоэмоционального дисбаланса // Семейная медицина – 2014. -№5(55). – С.25-30.
45. Конарева И.Н. Влияние седативных препаратов растительного происхождения на эмоциональную сферу человека. // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». – 2009. - №22(2). – С.67–71.
46. Wasowski C., Marder M. Flavonoids as GABA receptor ligands: the whole story //Journal of Experimental Pharmacology – 2012. -Vol. 4. - Р. 9–24.
47. Barton D.L., Atherton P.J., Bauer B.A., Moore D.F.Jr., Mattar B.I., Lavasseur B.I. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5).// J Support Oncol. – 2011. - Vol. 9(1). – Р.24–31.
48. Чеснокова А.Н., Луцкий В.И. Пренилхалконы хмеля обыкновенного (Humulus lupulus L.): выделение, строение, перспективы использования // Изв. Иркутского гос. ун-та. Серия «Биология. Экология». – 2008. – Т.1 №2. – С. 94-96.
49. Forino M., Pace S., Chianese G., Santagostini L., Werner M., Weinigel C., Rummler S., Fico G., Werz O., Taglialatela-Scafati O. Humudifucol and bioactive prenylated polyphenols from hops (Humulus lupulus cv. "Cascade") // J. Nat. Prod. – 2016. - Vol. 79(3). – Р.590-597.
50. Zhang N., Tian B., Zhao S., Zhang X., Pan D., Shen X., Zhang Y. A new formylated chalcone from Humulus lupulus with protective effect on HUVECs injury by angiotensin II // Nat. Prod. Res. – 2019. - Vol. 33(5.) – Р.617-621.
51. Fatemeh Abdi, Hamid Mobedi, Nasibeh Roozbeh. Hops for menopausal vasomotor symptoms: mechanisms of action.// Journal of Menopausal Medicine.- 2016. - Vol. 22. – Р. 62-64.
52. Kyrou I., Christou A., Panagiotakos D. Effects of hops (Humulus lupulus L.) dry extract supplement on self-reported depression, anxiety and stress levels in apparently healthy young adults: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover pilot study. // Hormones (Athens). – 2017. - Vol. 16(2). – Р.171-180.
53. Каладзе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.М. Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина // Теоретична медицина – 2010. – №2(23). – С.156-166.
54. Ковальзон В.М. Мелатонин, эпифиз и сон млекопитающих. // Нейрохимия - 2003.- № 2. - С. 93-100.
55. Беспятых А.Ю., Бродский В.Я., Бурлакова О.В., Голиченков В.А., Вознесенская Л.А., Колесников Д.Б., Молчанов А.Ю., Рапопорт С.И. Мелатонин: теория и практика /под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Голиченкова – М.: Медпрактика - М, 2009. – 99с.
56. Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью //Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2012. - № 9 (12). - С. 26–31.
57. Buscemi N., Vandermeer B., Hooton N. The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. A meta–analysis. // J. Gen. Intern Med. – 2005. - Vol. 20(12). – Р.1151–1158.
58. Pandi–Perumal S., Srinivasan V., Spence D., Cardinali D. Role of the melatonin system in the control of sleep: therapeutic implications. // CNS Drugs.- 2007. - Vol. 21. – Р.995–1018.