Пембина-Блю — европейский опыт применения

Пембина-Блю обладает сочетанием трех свойств:

1. Глубоко проникать в эпителий.
2. Разрушать биопленку.
3. Демонстрировать бактерицидный эффект.

Это заставляет обратить пристальное внимание на препараты с метилтиониния хлоридом (МТХ) для лечения основных симптомов цистита: дизурии, боли при мочеиспускании и снижения риска рецидивов!

Инфекции нижних мочевыводящих путей и, в частности, острый цистит (ОЦ) остаются серьезной проблемой здравоохранения, затрагивают физическое здоровье женщины и ее сексуальную жизнь. Эффективное лечение ОЦ остается междисциплинарной проблемой, а расходы ложатся на систему здравоохранения и пациентов [1].

Считается, что каждая женщина один раз в жизни переносит ОЦ. По данным МОЗ Украины, у 25–50% женщин, перенесших ОЦ, развивается рецидив ОЦ в течение года [2]. (Унифицированный клинический протокол медицинской помощи, 2011).

Большинство рецидивов возникают в первые 3 месяца после лечения предыдущего эпизода [3]. Более 60% случаев острого неосложненного цистита остается без надлежащего лечения. В случае самостоятельного лечения неосложненного цистита заболевание рецидивирует в течение года почти у половины женщин [4]. (Хронический цистит: новое в диагностике и лечении | № 07/08 | Журнал «Лечащий врач»)

Ранее проблему хронического цистита связывали исключительно с ростом устойчивости уропатогенных штаммов E. coli — возбудителя в 85–95% случаев — к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначают при инфекциях мочевыводящих путей. Очень часто уровень резистентности к некоторым препаратам антибактериальной терапии достигает 30–50% [5] (Семейная медицина №1 (57), 2015. Исследование эффективности использования препарата Диурол в комплексном лечении…).

При этом в последнее время исследователи уделяют все больше внимания роли уротелия в патогенезе хронизации цистита. Слизистая оболочка мочевого пузыря обладает бактериостатической активностью, особенно по отношению к кишечной палочке, благодаря выработке специфических мукополисахаридов и секреторного IgA, а неповрежденный уротелий обладает значительной фагоцитарной активностью [6]. (Хронический цистит: новое в диагностике и лечении | № 07/08 | Журнал «Лечащий врач»).

Однако нарушение уродинамики, снижение неспецифической и специфической иммунной защиты, бесконтрольное использование антибактериальных препаратов ведут к образованию бактериальных пленок на слизистой мочевого пузыря (Эффективность антисептика Декасан в комплексном лечении…, 2012), а также внутриклеточных бактериальных сообществ (intracellular bacterial communities), которые располагаются в эпителии под биопленкой.

Последние являются важнейшей причиной рецидивов острого цистита и сложно поддаются антибактериальной терапии, поскольку для достижения эффекта требуется концентрация антибактериального препарата, в 1000–1500 раз превышающая эффективную для планктонной формы возбудителя [7]. (Biofilm and Urogenital Infections, Clinical Management of Complicated Urinary Tract Infection, 2011).

Проблема хронической инфекции, рецидивов цистита и резистентности возбудителя требует новых решений. Одним из предложенных вариантов стала фотодинамическая терапия (Fabian Cieplik, 2018). Изучались различные фотосенсибилизирующие агенты — от йодида калия до метиленового синего [8] (Ying-Ying Huang, 2018).

Материалом с наиболее активным проникновением в толщу уротелия, бактериальных пленок и внутриклеточных бактериальных групп был признан метилтиониния хлорид (МТХ) (Rineh A., 2018; Monteiro J.S., 2017). Это производное фенотиазина, которое входит в список жизненно важных препаратов ВОЗ при лечении метгемоглобинемии благодаря мощному восстановительному действию — способности отдавать электроны.

Бактерицидное и уросептическое действие МТХ, а также важность его использования при малярии были известны достаточно давно [9,10]. Анализировался опыт применения метиленового синего при септическом шоке в Medline и базе данных Cochrane. Данных для выявления влияния на прогноз было недостаточно, но было отмечено достоверное повышение системного артериального давления и снижение потребности в вазоконстрикторах (Kwok E.S., 2006).

Причиной активного изучения МТХ в урологии в XXI веке стали его восстановительные способности, а также выдающиеся возможности проникновения в глубокие слои эпителиальной ткани. В последнее время все активнее используется фотосенсибилизирующий потенциал метилтиониния в урологии при фотодинамической терапии с лазерным излучением в лечении онкологических заболеваний, когда различия окрашивания здоровой и атипичной ткани позволяют лазерному излучению с филигранной точностью нейтрализовать опухолевые клетки.

Фотодинамическая терапия с применением МТХ позволяет разрушать биопленки Pseudomonas aeruginosa, что показано в исследовании (Mark Wainwright, Biofouling, 2002, Vol. 18 (4), pp. 247–249).

МТХ оказывает прямое ингибирующее действие на формирование и рост биопленок Candida albicans, что показано в исследовании 2018 года. Особенностью данного исследования стало подтверждение действия МТХ без дополнительного облучения лазером. (Rahul Pal, Moiz. Nonphotodynamic Roles of Methylene Blue. Journal of Pathogens, Volume 2018, Article ID 3759704, 13 pages).

Одними из первых наличие бактерицидного действия МТХ без лазерного облучения в 2001 году опубликовали исследователи из Миннесоты — Marina N. Usacheva. (Comparison of the Methylene Blue and Toluidine Blue. Lasers in Surgery and Medicine 29: 165–173, 2001).

Бактерицидный эффект без лазерного облучения в 2006 году подтвердила исследовательская группа профессора Nikolaos S. Soukos из Массачусетса (Photodynamic Therapy for Endodontic Disinfection. JOE, Volume 32, Number 10, October 2006).

Выводы исследователя: гидрофильные свойства МТХ, малая молекулярная масса и положительный заряд позволяют проникать через порин-протеиновые каналы наружной мембраны грамотрицательных бактерий. МТХ взаимодействует преимущественно с отрицательно заряженными макромолекулами полисахаридов, образует димерные соединения, которые и применяются в процессе фотосенсибилизации. Это звучит чрезвычайно актуально для практикующих врачей-урологов, поскольку именно грамотрицательная E. coli продолжает оставаться основной причиной цистита.

Проблема хронической инфекции, рецидивов цистита и резистентности возбудителя требует новых решений. Одним из предложенных вариантов стала фотодинамическая терапия (Fabian Cieplik, 2018). Изучались различные фотосенсибилизирующие агенты — от йодида калия до метиленового синего [8] (Ying-Ying Huang, 2018).

Материалом с наиболее активным проникновением в толщу уротелия, бактериальных пленок и внутриклеточных бактериальных групп был признан метилтиониния хлорид (МТХ) (Rineh A., 2018; Monteiro J.S., 2017). Это производное фенотиазина, которое входит в список жизненно важных препаратов ВОЗ при лечении метгемоглобинемии благодаря мощному восстановительному действию — способности отдавать электроны.

Бактерицидное и уросептическое действие МТХ, а также его использование при малярии были известны достаточно давно [9,10]. Анализировался опыт применения метиленового синего при септическом шоке в Medline и базе данных Cochrane. Данных для выявления влияния на прогноз было недостаточно, но было отмечено достоверное повышение системного артериального давления и снижение потребности в вазоконстрикторах (Kwok E.S., 2006).

Причиной активного изучения МТХ в урологии в XXI веке стали его восстановительные способности, а также выдающиеся возможности проникновения в глубокие слои эпителиальной ткани. В последнее время все активнее используется фотосенсибилизирующий потенциал метилтиониния в урологии при фотодинамической терапии с лазерным излучением в лечении онкологических заболеваний, когда различия окрашивания здоровой и атипичной ткани позволяют лазерному излучению с филигранной точностью нейтрализовать опухолевые клетки.

Фотодинамическая терапия с применением МТХ позволяет устранять биопленки Pseudomonas aeruginosa, что показано в исследовании (Mark Wainwright, Biofouling, 2002, Vol. 18 (4), pp. 247–249).

МТХ оказывает прямое ингибирующее действие на формирование и рост биопленок Candida albicans, что показано в исследовании 2018 года. Особенностью данного исследования стало подтверждение действия МТХ без дополнительного облучения лазером. (Rahul Pal, Moiz. Nonphotodynamic Roles of Methylene Blue. Journal of Pathogens, Volume 2018, Article ID 3759704, 13 pages).

Одними из первых наличие бактерицидного действия МТХ без лазерного облучения в 2001 году опубликовали исследователи из Миннесоты — Marina N. Usacheva. (Comparison of the Methylene Blue and Toluidine Blue. Lasers in Surgery and Medicine. 2001. 29 (2). 165–173).

Бактерицидный эффект без лазерного облучения в 2006 году подтвердила исследовательская группа профессора Nikolaos S. Soukos из Массачусетса (Photodynamic Therapy for Endodontic Disinfection. JOE, Volume 32, Number 10, October 2006).

Выводы исследователя: гидрофильные свойства МТХ, малая молекулярная масса и положительный заряд позволяют проникать через порин-протеиновые каналы наружной мембраны грамотрицательных бактерий. МТХ взаимодействует преимущественно с отрицательно заряженными макромолекулами полисахаридов, образует димерные соединения, которые применяются в процессе фотосенсибилизации. Это звучит чрезвычайно актуально для практикующих врачей-урологов, поскольку именно грамотрицательная E. coli продолжает оставаться основной причиной цистита.

Исследование одного из таких средств было опубликовано в 2008 году (Geller, M.). Оно продемонстрировало, что МТХ достоверно уменьшал частоту рецидивов цистита через 3 и 6 месяцев.

В Украине МТХ доступен в составе комбинированного средства Пембина-Блю, в котором метилтиониний дополнен растительными экстрактами.

1. Унифицированный клинический протокол медицинской помощи, 2011.
2. Стрельцова О.С., Крупин В.Н. Хронический цистит: новое в диагностике и лечении. Лечащий врач. 2008. № 7.
3. Гурженко Ю.Н., Бойко А.И., Шамраев С.Н. и др. Исследование эффективности использования препарата Диурол в комплексном лечении больных хроническим циститом. Семейная медицина. 2015. № 1.
4. Берестенко С.В. Эффективность антисептика Декасан в комплексном лечении больных с обострением хронического цистита. Здоровье мужчины. 2012. № 2.
5. Tenke P., Koves B., Nagy K. et al. Biofilm and Urogenital Infections. Clinical Management of Complicated Urinary Tract Infection. 2011.
6. Cieplik F., Deng D., Crielaard W. et al. Antimicrobial photodynamic therapy — what we know and what we don’t. Critical Reviews in Microbiology. 2018. Vol. 44. Issue 5.
7. Huang Y.-Y., Wintner A., Seed P.C. et al. Antimicrobial photodynamic therapy mediated by methylene blue and potassium iodide to treat urinary tract infection in a female rat model. Sci Rep. 2018 May 8. 8 (1). 7257.
8. Rineh A., Bremner J.B., Hamblin M.R. et al. Attaching NorA efflux pump inhibitors to methylene blue enhances antimicrobial photodynamic inactivation of Escherichia coli and Acinetobacter baumannii in vitro and in vivo. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018 Sep 1. 28 (16). 2736–2740.
9. Monteiro J.S., de Oliveira S.C., Pires Santos G.M. et al. Effectiveness of antimicrobial photodynamic therapy (AmPDT) on Staphylococcus aureus using phenothiazine compound with red laser. Lasers Med. Sci. 2017 Jan. 32 (1). 29–34.
10. Kwok E.S., Howes D. Use of methylene blue in sepsis: a systematic review. J. Intensive Care Med. 2006 Nov-Dec. 21 (6). 359–363.
11. Wainwright M., Phoenix D.A., Nickson P.B., Morton G. The Use of New Methylene Blue in Pseudomonas aeruginosa Biofilm Destruction. Biofouling. 2002. 18 (4). 247–249.
12. Rahul P., Moiz А., Venkata S., Shrayanee D. Nonphotodynamic Roles of Methylene Blue: Display of Distinct Antimycobacterial and Anticandidal Mode of Actions. Journal of Pathogens. 2018. 13.
13. Usacheva M.N. Comparison of the Methylene Blue and Toluidine Blue. Lasers in Surgery and Medicine. 2001. 29 (2). 165–173.
14. Soukos N.S., Chen P.S., Morris J.T. et al. Photodynamic Therapy for Endodontic Disinfection. J. Endod. 2006 Oct. 32 (10). 979–984.
15. Geller M., Gama C.R.B., Guimarães O.R., Varella R.B. Recurrent urinary tract infections: Evaluation of the prophylactic efficacy of urinary antiseptics methenamine and methylthioninium chloride. Revista Brasileira de Medicina. 2008 Nov. 65. 367–371.
16. Shatti Z.A., Authman S.H. Effect of methylene blue on the growth of bacteria isolated from patients with Atopic Dermatitis. 2015.
17. Ansari M.A., Zeeshan F., Saif H. Antifungal Action of Methylene Blue Involves Mitochondrial Dysfunction and Disruption of Redox and Membrane Homeostasis.